细胞凋亡是心力衰竭中心脏重塑的重要方面。抑制心肌细胞凋亡可以减少心脏重塑并改善心脏功能。心力衰竭的心肌细胞凋亡机制复杂，尚无统一的结论。心力衰竭和细胞凋亡的研究进展总结如下，接下来小编简单介绍一篇优秀心脏论文。

　　1972年Kerr最先提出细胞凋亡的概念，是细胞死亡形式之一，是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。在充血性心力衰竭(CHF)发生、发展过程中出现的许多病理因素( 如氧化应激、压力或容量负荷过重、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、致炎细胞因子、缺血、缺氧等) 均可诱导心肌细胞凋亡[1，2]。人心肌细胞的凋亡造成心肌细胞散在丢失，当心肌细胞广泛丢失时，就会损害心室功能导致心力衰竭。心肌细胞大量丢失引发维持内环境稳态的代偿机制，例如左心室肥大、左心室扩张，以及交感神经系统和肾素血管紧张素系统活性增强。这些代偿机制反而成为加剧心力衰竭的因素。此外，心肌细胞凋亡参与心力衰竭的心肌重构，心肌细胞、胶原网架和血管床发生了一些改变，即心室重构。

　　1 心力衰竭过程中心肌凋亡的途径

　　凋亡由心力衰竭过程中心肌凋亡的途径外源性途径(涉及细胞表面死亡受体)和内源性途径(涉及线粒体和内质网)两条通路介导。死亡配体结合死亡受体时，外源性途径被激活，随后触发形成死亡诱导信号复合体(DISC)。半胱天冬酶8在DISC内被激活，然后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3结构域的蛋白Bid，后者的羧基部分转位到线粒体，触发线粒体凋亡事件。内源性途径则被多种生物、化学和物理刺激所激活。这些信号被促凋亡蛋白Bcl2家族的Bax和只含BH3结构域的蛋白传递到线粒体和内质网。死亡信号触发线粒体向细胞质中释放促凋亡物质，其中包括细胞色素C。胞质细胞色素C触发形成第二个多蛋白复合体——凋亡体。

　　半胱天冬酶原9在凋亡体中被激活，随后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切数百种细胞蛋白，并致细胞凋亡。

　　2 心力衰竭过程中参与凋亡的重要蛋白因子

　　2.1 Fas/FasL Fas即CD59分子，属于TNF/神经生长因子受体家族，亦是一种跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10号染色体(10q24)上，基因长度为2534bp，含8个内含子和9个外显子，编码319个氨基酸[3]。Fas基因分子结构由细胞外的N末端、中间的膜区及细胞内区3个部分组成。其中跨膜区位于分子中部，具有细胞凋亡信号传导作用，被称为死亡结构域。FasL是Fas的配体，是细胞表面的一种膜蛋白，抗Fas抗体、FasL或血浆sFasL均可与靶细胞表面的Fas结合，通过信号转导途径，最终诱导凋亡。死亡受体Fas在心血管疾病的发生和发展中有着重要作用。Fas配体首先结合到同源受体上，诱导受体簇和死亡受体诱导信号复合物的形成，复合物通过接头分子FADD被募集于多个caspase8的前体上，激活caspase8，再依次激活下游caspase执行因子[4]。

　　2.2 半胱胺酸天冬氨酸酶(caspases)家族蛋白 众多蛋白酶均参与凋亡的发生，其中caspases 在凋亡的起始和执行过程中起关键作用。在哺乳动物中，至少有14个caspase家族成员参与了凋亡的过程。它们大致被分为三大类凋亡启动因子、凋亡执行因子和炎症介导因子，构成了级联放大效应。凋亡启动因子在级联反应的上游，包括caspase2、8、9、10等，能在其他蛋白的辅助下发生自我活化并识别和激活下游的caspase。如caspase8几乎能激活所有凋亡级联反应下游的caspase而诱发凋亡，在起始者中处于核心地位[5]。凋亡执行因子在级联反应的下游，包括caspase3、6、7等，作用于其特异性底物并导致细胞凋亡。如caspase3，是caspase家族中最重要的凋亡执行者之一，在caspases 家族蛋白中，Caspase3 是凋亡级联反应下游最关键的凋亡蛋白酶[6]。炎症介导因子包括caspase1、4、5和11，介导炎症反应并在死亡受体介导的细胞凋亡途径中起辅助作用。具体过程是caspase在促凋亡因子刺激下被活化，继而对底物进行特异性的水解及剪切，通过切断与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关闭DNA复制、修复和破坏DNA及核结构等方式来参与凋亡的早期启动，并将激活的信号传递下去形成一个caspase级联反应[7]。最终启动凋亡相关的基因转录、促进生物大分子的合成，使细胞发生凋亡所特有的形态以及生化变化。

　　2.3 Bcl2蛋白家族 Bcl2家族蛋白主要由抗凋亡蛋白(如Bcl2、BclxL、Bclw等)和促凋亡蛋白(如Bax、Bad、Bak、Bid和Bclxs等)组成，且这两者之间的相互作用是决定细胞凋亡的关键因素[8]。Bcl2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节因子，能够调整线粒体膜的完整性，以及控制促凋亡的细胞内膜蛋白的释放。具有抗凋亡作用的Bcl2蛋白具有抑制线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放;相反，促凋亡的Bcl2蛋白则促进线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放。研究表明Bcl2和Bax的比例可能在心肌细胞凋亡率方面有重要作用，如在压力负荷型大鼠模型中，左室肥厚的模型中心肌细胞凋亡率明显高于心室功能衰竭的大鼠，其机制可能与Bax表达增加使Bcl2/Bax 比例降低有关。

　　2.4 抑癌基因p53蛋白 p53基因是位于17号染色体短臂上的一个单拷贝基因，包含11个外显子和10个内含子。其mRNA 长2.5 kb，编码一个含有393个氨基酸的蛋白质，分子量为53 kD。p53是一个细胞内压力的感受器，内源性凋亡途径的关键激活因子。当细胞受损时，p53可抑制细胞生长或诱导细胞凋亡，对细胞凋亡过程起着重要调控作用。P53通过转录激活Bcl2家族中促凋亡的成员，抑制Bcl2蛋白，从而启动凋亡的发生。另外p53的靶标还包括Bax、Noxa、Puma和Bid等。P53调控凋亡的一个主要影响因子，是名为Puma的BH3蛋白。Toth等[9]研究发现在缺血时PLJMA的表达上调，而且在PUMA缺失的小鼠中，心肌梗死面积减小50%。

　　2.5 细胞色素C(Cytc)线粒体是调控细胞凋亡的中心 细胞色素C是线粒体释放的最重要的促凋亡因子之一，是线粒体凋亡途径的标志事件。在细胞凋亡过程中细胞色素C释放进入胞质，参与哺乳动物细胞凋亡信号转导。缺氧可致心肌细胞线粒体细胞色素C大量释放胞质中，caspase9基因表达增高并进一步导致caspase3激活，引发凋亡。细胞凋亡时，线粒体的通透性发生改变，膜电位下降，与此同时，细胞色素C会从线粒体膜上被释放到胞浆中。释放到细胞质的Cytc在脱氧腺苷三磷酸(dATP)存在的情况下，与凋亡蛋白酶活化因子(Apaf1)结合，形成多聚体，促使caspase前体蛋白与其结合为凋亡小体，其中主要是与caspase9前体蛋白结合，从而激活caspase9，被激活的caspase9又能激活caspase3，进而导致细胞发生凋亡[10]。

　　2.6 凋亡抑制蛋白(ARC) ARC是目前发现的唯一一个心脏特异表达的抗凋亡蛋白，可能是心脏发育过程中天然获得的具有心脏保护作用的蛋白。此蛋白可抑制多种因素诱导的心肌细胞凋亡，如缺氧、缺血/再灌注损伤、机械张力等。ARC发挥抗凋亡的作用是通过酪蛋白激酶CK2对其进行磷酸化而实现的[11]。ARC是心肌细胞中带有caspase富集功能域的凋亡抑制因子，ARC蛋白通过抑制心肌细胞的凋亡对心脏发挥保护作用，具有强大的抗凋亡作用，其不仅能够抑制Fas/caspase8及TNFR1受体活化诱导的细胞凋亡，并且通过与Bax的相互作用，抑制Bax活化的细胞凋亡线粒体通路，这表明ARC可同时抑制内源及外源性细胞凋亡途径。在ARC基因敲除小鼠缺血再灌注损伤实验中，ARC敲除小鼠心肌凋亡数量明显增加了2.5倍，体内Bax活性明显增高，证实内源性ARC是通过抑制Bax活性来发挥其心肌保护作用[12]。心力衰竭等心脏损伤过程中ARC蛋白的表达下调，促进心肌细胞凋亡的发生，这可能是心力衰竭发生的机制之一。

　　2.7 β3肾上腺能受体(β3AR) β3AR是存在心血管系统一种受体亚型，与心力衰竭关系密切。研究显示β3AR通过促进氧化应激，触发炎性反应，引发钙超载等诱发细胞凋亡。研究表明，心肌缺血损伤后，心肌细胞内钙离子超载，使得心肌收缩功能异常，最终导致细胞凋亡[13，14]，而β3AR在心衰过程中通过调节钙离子流介导负性肌力作用。心力衰竭时β3AR上调激活心室肌细胞内NO合成酶，β3AR、NO、eNOS、钙通道通路是β3AR加重心力衰竭的主要途径[15]。

　　3 结 语

　　目前从细胞凋亡角度主要基于死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路三条途径研究心力衰竭的发病机制，目前发现了诸多凋亡相关因子，如Fas/FasL、Caspases家族蛋白、Bcl2蛋白家族、抑癌基因p53蛋白、细胞色素C、凋亡抑制蛋白ARC、β3AR等。衰竭心脏中存在心肌细胞凋亡，心肌细胞凋亡是慢性心衰发病机制的重要部分。

　　研发抑制心肌细胞凋亡的新药，阻断、干预凋亡的各环节，为慢性心衰的预防和治疗提供新的途径和切入点。

　　参考文献：

　　[1]Consili C，Gatta L，Iellamo F，et al.Severity of left ventricular dysfunction in heart failure patients affects the degree of serumin duced cardiomyocyte apoptosis.Importance of inflammatory re sponse and metabolism[J].Int J Cardiol，2013，167(6)：28592866.

　　[2]Boffa GM，Zaninotto M，Sartor R，et al.Interleukin6 and tumor necrosis factoralpha as biochemical markers of heart failure： Aheadtohead clinical comparison with Btype natriuretic peptide[J].J Cardiovasc Med，2009，10(10)：758764.

　　阅读期刊：中国医院统计

　　《中国医院统计》(双月刊)创刊于1994年，是由卫生部主管、卫生部统计信息中心与滨州医学院主办的国家级科技期刊。《中国医院统计》以全国各级医院从事统计、病案、计算机及医院管理的各部门工作人员及医学统计专业的教学、科研人员读者对象。